WskazaniaProdukt jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentek z zaawansowanym (stopień zaawansowania FIGO III i IV) i wykazującym wysoki stopnień złośliwości nowotworem złośliwym jajnika pochodzenia nabłonkowego, nowotworem złośliwym jajowodu lub pierwotnym nowotworem złośliwym otrzewnej z odpowiedzią (całkowitą lub częściową) po zakończeniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny. Produkt jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentek z platynowrażliwym nawrotowym i wykazującym wysoki stopnień złośliwości nowotworem złośliwym jajnika pochodzenia nabłonkowego, nowotworem złośliwym jajowodu lub pierwotnym nowotworem złośliwym otrzewnej z odpowiedzią (całkowitą lub częściową) na chemioterapię opartą na pochodnych platyny.DawkowanieZalecana dawka produktu wynosi 600 mg 2x/dobę, co daje całkowitą dawkę dobową 1200 mg. Pacjentki powinny rozpoczynać przyjmowanie produktu nie później niż 8 tyg. od zakończenia chemioterapii opartej na pochodnych platyny. Czas trwania leczenia. Leczenie podtrzymujące pierwszego rzutu zaawansowanego nowotworu złośliwego jajnika: Pacjentki mogą kontynuować leczenie do wystąpienia progresji choroby, niedopuszczalnych działań toksycznych lub zakończenia dwuletniego okresu leczenia. Leczenie podtrzymujące platynowrażliwego nawrotowego nowotworu złośliwego jajnika: pacjentki mogą kontynuować leczenie do wystąpienia progresji choroby lub niedopuszczalnych działań toksycznych. Jeżeli pacjentka zwymiotuje po przyjęciu produktu, nie powinna ponownie przyjmować dawki, tylko przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę. Pominięte dawki. W przypadku pominięcia dawki pacjentka powinna wznowić przyjmowanie produktu od kolejnej zaplanowanej dawki. Modyfikacja dawki w przypadku działań niepożądanych. Działania niepożądane można opanować poprzez przerwanie leczenia i/lub redukcję dawki w przypadku działań o nasileniu umiarkowanym do silnego (tj. stopień 3. lub 4. wg CTCAE) takich jak neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość. We wczesnej fazie leczenia występuje zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AspAT i/lub AlAT) i zazwyczaj ma ono charakter przemijający. Zwiększenie aktywności AspAT/AlAT stopnia 1. do 3. można opanować bez zmiany dawki rukaparybu lub za pomocą modyfikacji leczenia (przerwanie leczenia i/lub redukcja dawki). Reakcje stopnia 4 wymagają modyfikacji leczenia. Inne niehematologiczne działania niepożądane o nasileniu umiarkowanym do silnego, takie jak nudności i wymioty, można opanować poprzez przerwanie leczenia i/lub redukcję dawki, jeżeli nie będą one odpowiednio kontrolowane za pomocą właściwego leczenia objawowego. Zalecane modyfikacje dawki. Dawka początkowa: 600 mg 2x/dobę (2 tabl. 300 mg 2x/dobę). Pierwsze zmniejszenie dawki: 500 mg 2x/dobę (2 tabl. 250 mg 2x/dobę). Drugie zmniejszenie dawki: 400 mg 2x/dobę (2 tabl. 200 mg 2x/dobę). Trzecie zmniejszenie dawki: 300 mg 2x/dobę (1 tabl. 300 mg 2x/dobę). Postępowanie w przypadku podwyższenia aktywności AspAT/AlAT w trakcie stosowania niniejszego produktu. Stopień 3. podwyższenia aktywności AspAT/AlAT bez innych objawów niewydolności wątroby: kontrolować parametry czynności wątroby co tydz. do zmniejszenia nasilenia do stopnia Ł2. Kontynuować stosowanie rukaparybu, jeśli stężenie bilirubiny 3-krotność GGN), dlatego stosowanie produktu u tych pacjentek nie jest zalecane. Pacjentki z zaburzeniami czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (ClCr <30 ml/min). Brak jest danych klinicznych uzyskanych u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, dlatego rukaparyb nie jest zalecany do stosowania u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Rukaparyb może być stosowany u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek tylko, jeżeli potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. Pacjentki z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek należy uważnie monitorować pod kątem czynności nerek i działań niepożądanych. Dzieci i młodzież. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu u dzieci i młodzieży <18 lat. Dane nie są dostępne.UwagiProdukt jest przeznaczony do stosowania doustnego i można go przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Należy zachować ok. 12 h przerwy pomiędzy przyjmowaniem dawek.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Karmienie piersią.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościW trakcie leczenia rukaparybem można zaobserwować przypadki mielosupresji (niedokrwistość, neutropenię, małopłytkowość); zazwyczaj występują one po raz pierwszy po 8-10 tyg. leczenia rukaparybem. Działania te można opanować za pomocą rutynowego leczenia i/lub dostosowania dawki w cięższych przypadkach. Zaleca się wykonanie morfologii krwi przed rozpoczęciem leczenia produktem, a następnie co m-c; pacjentki nie powinny rozpoczynać leczenia produktem do momentu ustąpienia hematologicznych działań toksycznych wywołanych wcześniejszą chemioterapią (stopień Ł1. wg CTCAE). Należy zastosować leczenie wspomagające i postępowanie zgodne z wytycznymi obowiązującymi w danej instytucji w celu leczenia niedokrwistości i neutropenii. Należy odstawić produkt lub zmniejszyć jego dawkę oraz monitorować morfologię krwi raz/tydz. do momentu poprawy wyników. Jeżeli po 4 tyg. liczba krwinek nie zwiększy się do stopnia 1. wg CTCAE lub wyższego, pacjentkę należy skierować do hematologa w celu przeprowadzenia dalszych badań. U pacjentek, które przyjmowały rukaparyb, zgłaszano przypadki zespołu mielodysplastycznego/ostrej białaczki szpikowej (MDS/AML), w tym przypadki zakończone zgonem. Czas trwania leczenia rukaparybem u pacjentek, u których wystąpił MDS/AML, wynosił od <2 m-cy do ok. 6 lat. W przypadku podejrzenia MDS/AML pacjentkę należy skierować do hematologa w celu przeprowadzenia dalszych badań, w tym analizy szpiku kostnego i pobrania krwi do badań cytogenetycznych. W przypadku potwierdzenia MDS/AML po przeprowadzeniu badań pod kątem toksyczności hematologicznej należy odstawić produkt. U pacjentek leczonych rukaparybem obserwowano nadwrażliwość na światło. Pacjentki powinny unikać bezpośredniego narażenia na światło słoneczne, ponieważ podczas leczenia rukaparybem mogą łatwiej ulegać oparzeniom; podczas przebywania na zewnątrz pacjentki powinny nosić kapelusz i odzież ochronną, a także używać środka ochrony przeciwsłonecznej i balsamu do ust o współczynniku ochrony przed słońcem (SPF) 50 lub większym. W związku ze stosowaniem rukaparybu często zgłaszano działania toksyczne na przewód pokarmowy (nudności i wymioty), na ogół łagodne (stopnia 1. lub 2. wg CTCAE), które można opanować poprzez zmniejszenie dawki lub odstawienie leczenia.W celu leczenia nudności lub wymiotów można zastosować środki przeciwwymiotne, takie jak antagoniści 5-HT3, deksametazon, aprepitant i fosaprepitant; można także rozważyć zastosowanie ich profilaktycznie (tzn. zapobiegawczo) przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Rubraca. Ważne, aby w sposób proaktywny postępować w przypadku tych zdarzeń, aby nie dopuścić do bardziej nasilonych nudności lub wymiotów mogących powodować powikłania, jak odwodnienie i hospitalizacja. U pacjentek z rakiem jajnika leczonych rukaparybem w badaniach klinicznych występowały przypadki niedrożności jelit; u 3,5% pacjentek leczonych rukaparybem wystąpiła poważna niedrożność jelit, zakończona zgonem u 1 pacjentki leczonej rukaparybem (w mniej niż 0,1% przypadków). Rolę w rozwoju niedrożności jelit u pacjentek z rakiem jajnika może odgrywać choroba przewlekła. W razie podejrzenia niedrożności jelit należy szybko przeprowadzić badanie diagnostyczne i wdrożyć odpowiednie leczenie. Produkt może uszkodzić płód w przypadku podawania go kobietom w ciąży, w związku z mechanizmem działania tego produktu i wnioskami z badań na zwierzętach. W badaniu nad rozrodczością zwierząt, podawanie rukaparybu ciężarnym samicom szczurów w okresie organogenezy spowodowało toksyczne działanie na zarodek i płód przy ekspozycji niższej niż w przypadku pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dla człowieka w wysokości 600 mg 2x/dobę. Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia oraz przez 6 m-cy po ostatniej dawce produktu. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym. Produkt ten zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w 1 tabl., to znaczy, produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Produkt wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn u pacjentek, które podczas leczenia produktem zgłaszają zmęczenie, nudności lub zawroty głowy.InterakcjeNie zidentyfikowano enzymów odpowiedzialnych za metabolizm rukaparybu. Na podstawie danych in vitro, w metabolizmie rukaparybu uczestniczą enzymy CYP2D6 i w mniejszym stopniu CYP1A2 i CYP3A4. Choć metabolizowanie rukaparybu w przypadku in vitro za pośrednictwem CYP3A4 przebiegało powoli, nie można wykluczyć istotnego wpływu CYP3A4 in vivo. W przypadku równoległego stosowania silnych inhibitorów induktorów CYP3A4 należy zachować ostrożność. In vitro, wykazano, że rukaparyb jest substratem glikoproteiny P oraz białka oporności raka piersi (BCRP). Nie można wykluczyć skutków inhibitorów glikoproteiny P oraz inhibitorów BCRP na PK rukaparybu. Należy zachować ostrożność w przypadku podawania rukaparybu wraz z produktami leczniczymi będącymi silnymi inhibitorami glikoproteiny P. W ramach badań interakcji produktu z udziałem pacjentek onkologicznych oceniano działanie rukaparybu w stanie stacjonarnym w dawce 600 mg 2x/dobę na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A, BCRP i glikoproteiny P po zastosowaniu pojedynczych dawek doustnych wrażliwych substancji próbnych (odpowiednio kofeina, S-warfaryna, omeprazol, midazolam, rosuwastatyna i digoksyna). Badano też wpływ rukaparybu na farmakokinetykę dwuskładnikowego doustnego leku antykoncepcyjnego (etynyloestradiol + lewonorgestrel). Z danych wynika, że rukaparyb jest umiarkowanym inhibitorem CYP1A2 i łagodnym inhibitorem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A. Ponadto rukaparyb w minimalnym stopniu hamuje glikoproteinę P i w niskim stopniu BCRP w jelicie. Rukaparyb nie wykazał wpływu na Cmax kofeiny, ale umiarkowanie zwiększał AUCinf kofeiny (2,55-krotnie) (90% CI: 2,12, 3,08). W przypadku jednoczesnego podawania produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP1A2, zwłaszcza leków o wąskim indeksie terapeutycznym (np. tizanidyna, teofilina), można rozważyć dostosowanie dawki przy zapewnieniu odpowiedniego monitorowania klinicznego. Rukaparyb odpowiednio zwiększał Cmax S-warfaryny 1,05-krotnie (90% CI: 0,99 do 1,12) i AUC0-96 h 1,49-krotnie (90% CI: 1,40 do 1,58). W przypadku jednoczesnego podawania produktów będących substratami CYP2C9 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. warfaryna, fenytoina), można rozważyć dostosowanie dawki, o ile będzie to wskazane klinicznie. Należy zachować ostrożność i rozważyć dodatkowe monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) po jednoczesnym podawaniu warfaryny i monitorowanie stężenia terapeutycznego fenytoiny, jeśli jest ona stosowana jednocześnie z rukaparybem. Rukaparyb zwiększał Cmax omeprazolu 1,09-krotnie (90% CI: 0,93 do 1,27) i AUCinf 1,55-krotnie (90% CI: 1,32 do 1,83). Prawdopodobieństwo ryzyka wystąpienia kliniczne istotnych reakcji w związku z jednoczesnym podawaniem inhibitorów pompy protonowej (proton pump inhibitor, PPI) jest niewielkie. Nie uważa się za konieczne dostosowania dawki w przypadku jednocześnie stosowanych produktów będących substratami CYP2C19. Rukaparyb zwiększał Cmax midazolamu 1,13-krotnie (90% CI: 0,95 do 1,36) i AUCinf 1,38-krotnie (90% CI: 1,13 do 1,69). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania produktów leczniczych będących substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (np. alfentanil, astemizol, cyzapryd, cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus, terfenadyna). Można rozważyć dostosowanie dawki, o ile będzie to wskazane klinicznie na podstawie obserwowanych zdarzeń niepożądanych. Rukaparyb zwiększał Cmax etynyloestradiolu 1,09-krotnie (90% CI: 0,94 do 1,27) i AUClast 1,43-krotnie (90% CI: 1,15 do 1,77). Rukaparyb zwiększał Cmax lewonorgestrelu 1,19-krotnie (90% CI: 1,00 do 1,42) i AUClast 1,56-krotnie (90% CI: 1,33 do 1,83). W przypadku jednoczesnego stosowania doustnych leków antykoncepcyjnych nie zaleca się modyfikowania dawki. Rukaparyb zwiększał Cmax rosuwastatyny 1,29-krotnie (90% CI: 1,07 do 1,55) i AUCinf 1,35-krotnie (90% CI: 1,17 do 1,57). W przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych będących substratami BCRP nie zaleca się modyfikowania dawki. Rukaparyb nie wykazał wpływu na Cmax digoksyny, ale minimalnie zwiększał AUC0-72 h (1,20-krotnie) (90% CI: 1,12 do 1,29). Nie zaleca się dostosowania dawki w przypadku jednocześnie stosowanych produktów leczniczych będących substratami glikoproteiny P. Interakcje rukaparybu z innymi enzymami i transporterami oceniano in vitro. Rukaparyb jest słabym inhibitorem CYP2C8, CYP2D6 i UGT1A1. Rukaparyb zmniejszał ilość CYP2B6 w ludzkich hepatocytach w stężeniach istotnych klinicznie. Rukaparyb jest silnym inhibitorem MATE1 i MATE2-K, umiarkowanym inhibitorem OCT1 i słabym inhibitorem OCT2. Jako że hamowanie tych transporterów może zmniejszyć wydalanie metforminy z moczem i zmniejszyć wychwyt metforminy w wątrobie, zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania metforminy z rukaparybem. Znaczenie kliniczne hamowania UGT1A1 przez rukaparyb nie jest jasne. Podczas podawania rukaparybu wraz z substratami UGT1A1 (np. irynotecan) pacjentom z UGT1A1*28 (słaby metabolizer) należy zachować ostrożność w związku z możliwym wzrostem ekspozycji na SN-38 (aktywny metabolit irynotecanu) i powiązaną toksyczność.Ciąża i laktacjaKobietom zdolnym do posiadania potomstwa należy poradzić, aby unikały zajścia w ciążę podczas stosowania rukaparybu. Pacjentkom należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 m-cy po przyjęciu ostatniej dawki rukaparybu. Brak jest danych lub istnieją bardzo nieliczne dane na temat stosowania rukaparybu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Rukaparyb, ze względu na swój mechanizm działania i na podstawie danych przedklinicznych, może uszkadzać płód w przypadku przyjmowania go przez kobietę w ciąży. Produktu nie należy przyjmować w czasie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia za pomocą rukaparybu. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym. Nie prowadzono badań na zwierzętach dotyczących przenikania rukaparybu do mleka ludzkiego. Nie wiadomo, czy rukaparyb lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub niemowląt. Produktu nie wolno stosować w okresie karmienia piersią. Biorąc pod uwagę możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią w związku z przyjmowaniem przez ich matki rukaparybu, karmienie piersią jest przeciwskazane podczas leczenia produktem i przez 2 tyg. od przyjęcia ostatniej jego dawki. Brak jest danych dotyczących działania rukaparybu na płodność u ludzi. W oparciu o badania przeprowadzone na zwierzętach, nie można wykluczyć wpływu na płodność w związku ze stosowaniem rukaparybu. Ponadto, w związku ze swoimi mechanizmami działania, rukaparyb może wpływać na płodność u ludzi.Działania niepożądaneCałościowy profil bezpieczeństwa stosowania rukaparybu oparto na danych pochodzących od 1 594 pacjentek uczestniczących w badaniach klinicznych dotyczących stosowania rukaparybu w monoterapii w leczeniu nowotworów złośliwych jajnika. Mediana ekspozycji pacjentek na działanie rukaparybu wynosiła 7,4 m-ca. Działania niepożądane występujące u ł20% pacjentek otrzymujących rukaparyb obejmowały: nudności, zmęczenie lub osłabienie, wymioty, niedokrwistość, ból brzucha, zaburzenia odczuwania smaku, podwyższenie aktywności AlAT, podwyższenie aktywności AspAT, zmniejszony apetyt, biegunkę, neutropenię i małopłytkowość. Większość działań niepożądanych miała nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopnia 1. lub 2.). Działania niepożądane stopnia ł3. występujące u >5% pacjentek obejmowały niedokrwistość (25%), podwyższenia aktywności AlAT (10%), neutropenię (10%), zmęczenie lub osłabienie (9%) i małopłytkowość (7%). Jedynym poważnym działaniem niepożądanym występującym u >2% pacjentek była niedokrwistość (5%). Działaniami niepożądanymi, które najczęściej powodowały zmniejszenie lub przerwanie leczenia, były niedokrwistość (23%), zmęczenie lub osłabienie (15%), nudności (14%), małopłytkowość (14%), neutropenia (10%) i podwyższenie aktywności AspAT lub AlAT (10%). Działania niepożądane prowadzące do trwałego odstawienia leczenia wystąpiły u 15% pacjentek, przy czym najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były małopłytkowość, nudności, niedokrwistość oraz zmęczenie lub osłabienie. Częstość występowania wszystkich stopni wg CTCAE. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (często) zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) niedokrwistość, małopłytkowość, neutropenia, leukopenia; (często) limfopenia, gorączka neutropeniczna. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) nadwrażliwość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie łaknienia, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, hipercholesterolemia; (często) odwodnienie. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zaburzenia smaku, zawroty głowy. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) duszność. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, wymioty, biegunka, niestrawność, ból brzucha; (często) niedrożność jelit, zapalenie jamy ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) zwiększenie aktywności AlAT/AspAT; (często) zwiększenie aktywności aminotransferaz. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) reakcja nadwrażliwości na światło, wysypka; (często) wysypka grudkowo-plamista, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, rumień. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie, gorączka. Częstość występowania w stopniu 3 i powyżej wg CTCAE. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (często) zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) niedokrwistość, neutropenia; (często) małopłytkowość, gorączka neutropeniczna, leukopenia, limfopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) zmniejszenie łaknienia, odwodnienie, hipercholesterolemia; (niezbyt często) zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Zaburzenia układu nerwowego: (niezbyt często) zaburzenia smaku, zawroty głowy. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) duszność. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, niedrożność jelit; (niezbyt często) niestrawność, zapalenie jamy ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększenie aktywności AspAT/AlAT; (niezbyt często) zwiększenie aktywności aminotransferaz. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) reakcja nadwrażliwości na światło, wysypka, wysypka grudkowo-plamista, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) zmęczenie; (niezbyt często) gorączka; szczegóły patrz ChPL. Następujące hematologiczne działania niepożądane wszystkich stopni wg CTCAE: niedokrwistość, małopłytkowość i neutropenii zostały zgłoszone odpowiednio u 46%, 26% i 21% pacjentek. Niedokrwistość i małopłytkowość prowadziły do przerwania leczenia odpowiednio u 2% i 1% pacjentek. Działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego wg CTCAE wystąpiły u 25% (niedokrwistość), 10% (neutropenia) i 7% (małopłytkowość) pacjentek. Początek działań niepożądanych w postaci mielosupresji stopnia 3. lub wyższego następował zazwyczaj na późniejszym etapie leczenia (po 2 m-cach lub później). MDS/AML to poważne działanie niepożądane, które wystąpiło niezbyt często (0,5%) u pacjentek w okresie leczenia i podczas 28-dniowego okresu obserwacji kontrolnej pod kątem bezpieczeństwa stosowania oraz często (1,1%) u pacjentek łącznie w okresie leczenia i po nim, w tym w okresie długotrwałej obserwacji kontrolnej pod kątem bezpieczeństwa stosowania (odsetki te wyliczono dla łącznej populacji oceny bezpieczeństwa stosowania złożonej z 3 025 pacjentek, które w dowolnym badaniu klinicznym dotyczącym rukaparybu przyjęły przynajmniej 1 jego dawkę doustnie). W badaniach III fazy z grupą kontrolną otrzymującą placebo, ARIEL3 i ATHENA-MONO, częstość pojawiania się MDS/AML w trakcie leczenia u pacjentek, które otrzymywały rukaparyb, wyniosła odpowiednio 1,6% i 0,5%. Choć u pacjentek otrzymujących placebo nie zgłoszono ani 1 przypadku MDS/AML w trakcie leczenia, to w okresie długotrwałej obserwacji kontrolnej pod kątem bezpieczeństwa stosowania odnotowano sześć takich przypadków u pacjentek otrzymujących placebo. U wszystkich pacjentek występowały potencjalne czynniki mogące przyczyniać się do rozwoju MDS/AML, a we wszystkich przypadkach stwierdzenia MDS/AML pacjentki poddawane były wcześniej chemioterapii opartej na związkach platyny i/lub leczeniu innymi lekami uszkadzającymi DNA. Wymioty i nudności były zgłaszane u odpowiednio 37% i 68% pacjentek i zazwyczaj miały niewielkie nasilenie (stopnia 1. do 2. wg CTCAE). Ból brzucha (określenie zbiorcze obejmujące: ból brzucha, ból nadbrzusza, ból podbrzusza) były zgłaszane u 39% pacjentek leczonych rukaparybem, występowały one jednak bardzo często (34%) również u pacjentek otrzymujących placebo, najprawdopodobniej w związku z chorobą podstawową. Nadwrażliwość na światło była zgłaszana u 10% pacjentek jako reakcje skórne o niewielkim nasileniu (stopnia 1. lub 2. wg CTCAE), natomiast reakcje stopnia ł3. wg CTCAE zgłoszono u 0,2% pacjentek. Zdarzenia związane z podwyższeniem aktywności AiAT/AspAT były zgłaszane u 39% (wszystkie stopnie nasilenia) i 10% (stopień ł3. wg CTCAE) pacjentek. Zdarzenia te wystąpiły w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia rukaparybem, były odwracalne i rzadko wiązały się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny. Zwiększenie aktywności AlAT stwierdzono u 37% (wszystkie stopnie nasilenia) i 10% (stopień ł3. wg CTCAE) pacjentek, zwiększenie aktywności AspAT - u 33% (wszystkie stopnie nasilenia) i 3% (stopień ł3. wg CTCAE) pacjentek, a zwiększenie aktywności zarówno AlAT, jak i AspAT - u 31% (wszystkie stopnie nasilenia) i 3% (stopień ł3. wg CTCAE) pacjentek). Żaden z przypadków wystąpienia tego zdarzenia nie spełniał kryteriów tzw. reguły Hy’a, dotyczącej polekowego uszkodzenia wątroby.W przypadku zwiększenia aktywności AspAT lub AlAT może być konieczne zastosowanie przerwy w leczeniu i/lub obniżenie dawki. U większości pacjentek możliwe jest kontynuowanie stosowania rukaparybu z modyfikacją leczenia bez niej i uniknięcie kolejnego wystąpienia nieprawidłowości w badaniach czynnościowych wątroby o ł3. stopniu nasilenia. Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, głównie łagodne lub umiarkowane (stopnia 1. lub 2. wg CTCAE), było zgłaszane u 17% pacjentek w ciągu kilku pierwszych tyg. leczenia rukaparybem. U 0,6% pacjentek opisano reakcję 3. stopnia wg CTCAE. Zwiększenie stężenia kreatyniny podczas leczenia rukaparybem może wynikać z hamowania transporterów nerkowych MATE1 i MATE2-K. Takie zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy przebiegało bez objawów klinicznych. U pacjentek ł75 lat częstość występowania niektórych działań niepożądanych, mianowicie zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi (33%), zawrotów głowy (19%), świądu (16%) i zaburzeń pamięci (4%), była większa niż u pacjentek <75 lat (odpowiednio 16%, 14%, 11% i 1%). U pacjentek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (ClCr wynoszący 30-59 ml/min) obserwowano wyższe częstości niektórych działań niepożądanych o 3. lub wyższym stopniu nasilenia, mianowicie niedokrwistości (34%), neutropenii (13%), małopłytkowości (12%) i zmęczenia lub osłabienia (12%) i zwiększenia wskaźnika AST/ALT (12%), niż u pacjentek bez zaburzeń czynności nerek (ClCr >90 ml/min) (odpowiednio 23%, 8%, 5%, 7% i 7%). Nie przeprowadzono badań pod kątem farmakokinetyki rukaparybu u dzieci i młodzieży.PrzedawkowanieNie ma żadnego swoistego leczenia, które należałoby zastosować po przedawkowaniu produktu, a objawy przedawkowania nie zostały określone. Przy podejrzeniu przedawkowania lekarze powinni stosować działania ogólnie podtrzymujące i prowadzić leczenie objawowe.DziałanieRukaparyb jest inhibitorem enzymów z grupy polimeraz poli(ADP-rybozy) (poly(ADP-ribose) polymerase, PARP), w tym PARP-1, PARP-2 i PARP-3, które odgrywają rolę w naprawie DNA. Badania in vitro wykazały, że toksyczność wywołana przez rukaparyb wiąże się z hamowaniem aktywności enzymatycznej PARP i zablokowaniem kompleksów PARP-DNA, co skutkuje zwiększeniem uszkodzenia DNA, apoptozą i śmiercią komórki. Rukaparyb wykazał aktywność przeciwnowotworową in vitro i in vivo w liniach komórek z mutacją BRCA na drodze mechanizmu znanego pod nazwą syntetycznej letalności, zgodnie z którym do śmierci komórki konieczna jest utrata dwóch szlaków naprawy DNA. Zwiększoną cytotoksyczność i aktywność przeciwnowotworową pod wpływem rukaparybu obserwowano w liniach komórek nowotworowych z niedoborami w zakresie genów BRCA1/2 i innych genów naprawy DNA. Na mysich modelach nowotworów ludzkich (przeszczepy ksenogeniczne) z niedoborem i bez niedoboru w zakresie genów BRCA wykazano, że rukaparyb hamuje wzrost tych nowotworów.Skład1 tabl. zawiera kamsylan rukaparybu w ilości odpowiadającej 200 mg, 250 mg lub 300 mg rukaparybu.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
D
Komentarze
[ z 0]